你知道嗎？我們腸道里的細菌為了生存競爭，會想方設(shè)法占便宜！最新研究發(fā)現(xiàn)，一些細菌會通過改變自身的遺傳密碼來“作弊”，從而在腸道中獲得優(yōu)勢！研究發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌的起始密碼子可能影響其生長。

2024年8月19日，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Wolf-Dietrich Hard團隊在Nature microbiology期刊發(fā)表題為“Non-canonical start codons confer context-dependent advantages incarbohydrate utilization for commensal E. coli?in the murine gut”的論文，研究者分析了小鼠腸道共生大腸桿菌 8178 中的乳糖利用操縱子，發(fā)現(xiàn)乳糖利用相關(guān)的 lacI 基因的起始密碼子并非經(jīng)典的 ATG，而是 GTG，增強了其對乳糖的利用能力，揭示了非經(jīng)典起始密碼子在代謝競爭中的重要功能。

文章標(biāo)題：Non-canonical start codons confer context-dependent advantages incarbohydrate utilization for commensal E. coli?in the murine gut

發(fā)表期刊：Nature microbiology

影響因子：20.5

合作單位：瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院

百邁客生物為該研究提供了全基因組測序服務(wù)。

 

研究背景

資源競爭是腸道微生物群落組成的驅(qū)動因素。細菌可以通過限制共享的生長營養(yǎng)來相互競爭，從而戰(zhàn)勝代謝功能相似的對手。然而，對于具有相同代謝基因組的細菌，其競爭機制尚不清楚。

研究方法

在該項研究中，研究者分析了小鼠腸道共生大腸桿菌 8178 中的乳糖利用操縱子。通過體外和體內(nèi)方法，發(fā)現(xiàn)大腸桿菌中與乳糖利用相關(guān)的 lacI 基因，其起始密碼子并非經(jīng)典的 ATG，而是 GTG。這種非經(jīng)典起始密碼子的使用，可以增加 lacI 基因的表達水平，從而增強細菌對乳糖的利用能力，并在小鼠腸道中占據(jù)競爭優(yōu)勢。然而，這種優(yōu)勢是依賴于環(huán)境條件的，例如宿主的乳糖攝入量、腸道菌群組成和飲食結(jié)構(gòu)。文章還發(fā)現(xiàn)，在其他腸桿菌科細菌中，也存在類似的非經(jīng)典起始密碼子現(xiàn)象，這表明這種現(xiàn)象可能具有更廣泛的功能優(yōu)勢。此外，基因組分析突出了在腸桿菌科家族的碳水化合物利用調(diào)節(jié)基因中選擇非 ATG 起始密碼子，該結(jié)果揭示了非標(biāo)準起始密碼子在代謝競爭中重要的功能。

研究結(jié)果

1.非標(biāo)準起始密碼子在碳水化合物代謝調(diào)節(jié)基因中普遍存在

研究人員分析了 10643 個大腸桿菌基因組，發(fā)現(xiàn) 32 個碳水化合物代謝調(diào)節(jié)基因中，有 13 個基因具有非標(biāo)準起始密碼子，例如 GTG 或 TTG。其中，lacI 基因幾乎全部包含非標(biāo)準起始密碼子，而 rbsR、murR、mltR、malT、gntR、gatR、fucR、araC 和 alsR 等基因則同時存在 ATG 和非標(biāo)準起始密碼子。這種現(xiàn)象表明非標(biāo)準起始密碼子在碳水化合物代謝調(diào)節(jié)中可能具有重要作用。

2.大腸桿菌 8178 依賴乳糖代謝在體內(nèi)生長

研究人員使用小鼠模型，比較了野生型大腸桿菌 8178 菌株和 lacZ 突變體菌株在富含乳糖條件下的生長情況。結(jié)果顯示，野生型菌株的生長速度更快，這表明 lacZYA 操縱子在腸道定植中起著重要作用。lacZYA 操縱子負責(zé)乳糖的代謝，野生型菌株能夠更有效地利用乳糖，從而獲得競爭優(yōu)勢。

3.非標(biāo)準起始密碼子影響 lacZYA 操縱子的活性

研究人員通過構(gòu)建 lacI ATG 起始密碼子突變體，研究了起始密碼子對 lacZYA 操縱子活性的影響。結(jié)果顯示，GTG 起始密碼子導(dǎo)致 LacI 蛋白水平降低，從而降低了 lacZYA 操縱子的抑制水平，使細胞能夠更快地適應(yīng)乳糖的消耗。這表明非標(biāo)準起始密碼子可以通過影響蛋白質(zhì)表達水平來調(diào)節(jié)代謝途徑的活性。

4.lacI GTG 起始密碼子賦予大腸桿菌 8178 體內(nèi)生長優(yōu)勢

實驗表明，野生型大腸桿菌 8178 菌株在富含乳糖的條件下比 lacI ATG 起始密碼子突變體菌株生長得更好。這表明 GTG 起始密碼子賦予菌株在腸道中的競爭優(yōu)勢，使其能夠更好地適應(yīng)乳糖的消耗。

5.腸道微生物群和飲食成分影響 lacZ 突變體的適應(yīng)性

研究人員在不同的小鼠模型和飲食條件下，比較了 lacZ 突變體菌株的適應(yīng)性。結(jié)果顯示，在不同條件下，lacZ 突變體菌株的適應(yīng)性表現(xiàn)出差異，這表明 lacI GTG 起始密碼子的優(yōu)勢是上下依賴性的。例如，在無菌小鼠中，lacZ 突變體菌株的生長劣勢更加明顯，這表明腸道微生物群可能對 lacZYA 操縱子的活性產(chǎn)生影響。此外，不同飲食中乳糖含量的差異也可能影響 lacZ 突變體菌株的適應(yīng)性。

6.非標(biāo)準起始密碼子在腸桿菌科中具有更廣泛的功能

研究人員分析了腸桿菌科其他屬的碳水化合物代謝調(diào)節(jié)基因，發(fā)現(xiàn)這些基因中也存在非標(biāo)準起始密碼子。例如，cra 和 mlc 基因幾乎全部包含 GTG 起始密碼子，這表明非標(biāo)準起始密碼子可能在代謝競爭中發(fā)揮更廣泛的作用。這表明非標(biāo)準起始密碼子可能通過調(diào)節(jié)其他代謝途徑的活性，影響細菌的生存競爭力。

研究總結(jié)

該研究結(jié)果表明，非標(biāo)準起始密碼子可以賦予細菌在代謝競爭中的優(yōu)勢，并有助于細菌適應(yīng)腸道環(huán)境的動態(tài)變化。lacI GTG起始密碼子突變降低了LacI蛋白水平，從而減輕了對lacZYA操縱子的抑制，使大腸桿菌8178菌株能夠更快地適應(yīng)乳糖消耗。lacI GTG起始密碼子突變對菌株定殖能力的影響取決于微生物組和飲食組成。

參考文獻：

Cherrak Y, Salazar MA, N?pflin N, et al. Non-canonical start codons confer context-dependent advantages in carbohydrate utilization for commensal E. coli in the murine gut.Nat Microbiol.2024;9(10):2696-2709. doi:10.1038/s41564-024-01775-x.